শেখ খলিফা ১৯৪৮ সালের ৭ই সেপ্টেম্বর আবুধাবির আমিরাতের পূর্বাঞ্চলে আল আইনের কাসর আল-মুওয়াইজিতে জন্মগ্রহণ করেন। আল আইন শহরে প্রাথমিক শিক্ষা লাভ করেন, যেটি এই অঞ্চলের প্রশাসনিক কেন্দ্র ছিল। তিনি রয়্যাল মিলিটারি একাডেমী স্যান্ডহার্স্ট থেকে স্নাতক করেন।

প্রয়াত শেখ জায়েদ বিন সুলতান আল নাহিয়ান এবং শেখা হিসা বিনতে মোহাম্মদ বিন খলিফা বিন জায়েদ আল নাহিয়ানের বড় ছেলে।

শেখ খলিফা বনি ইয়াস গোত্রের অন্তর্গত, যেটিকে বেশিরভাগ আরব উপজাতির জন্য মাতৃ গোত্র হিসাবে বিবেচনা করা হয় যারা আজকে সংযুক্ত আরব আমিরাত নামে পরিচিত। এই গোত্রটি আরব উপজাতিদের একটি জোটের নেতৃত্ব দিয়েছিল, যা ঐতিহাসিকভাবে ‘বনি ইয়াস অ্যালায়েন্স’ নামে পরিচিত।

তিনি তার জীবনের সকল পর্যায়ে তার প্রয়াত পিতা শেখ জায়েদ বিন সুলতান আল নাহিয়ানকে অনুসরণ করেছেন। যখন তার পিতা জায়েদ ১৯৬৬ সালে আবুধাবির আমির হন, খলিফা আবুধাবির পূর্বাঞ্চলে শাসকের প্রতিনিধি (মেয়র) এবং আল আইনে আদালত বিভাগের প্রধান নিযুক্ত হন। আবুধাবির আমির হওয়ার আগে জায়েদ পূর্বাঞ্চলে শাসকের প্রতিনিধি ছিলেন। 

এই পদটি তার জীবনে একটি মহান তাৎপর্যপূর্ণ ছিল। শেখ খলিফা যখন আল আইন শহরে অবস্থান করছিলেন, তখন তিনি নিয়মিত সংযুক্ত আরব আমিরাতের নাগরিকদের সাথে যোগাযোগ রাখার সুযোগ পেয়েছিলেন এবং তাদের চাহিদা, আকাঙ্ক্ষা এবং আশা সম্পর্কে সচেতন হন।

১৯৭১ সালে সংযুক্ত আরব আমিরাত প্রতিষ্ঠার পর, শেখ খলিফা আবুধাবিতে বেশ কয়েকটি পদ গ্রহণ করেন। প্রধানমন্ত্রী, আবুধাবি মন্ত্রিসভার প্রধান (তার পিতার অধীনে), প্রতিরক্ষা মন্ত্রী এবং অর্থমন্ত্রী। 
সংযুক্ত আরব আমিরাতের মন্ত্রিসভা পুনর্গঠনের পর, আবুধাবি মন্ত্রিসভা আবুধাবি নির্বাহী পরিষদ দ্বারা প্রতিস্থাপিত হয়। ১৯৭৩ সালে খলিফা সংযুক্ত আরব আমিরাতের ২য় উপ-প্রধানমন্ত্রী এবং ১৯৭৪ সালে আবুধাবির নির্বাহী পরিষদের চেয়ারম্যান হন (তার পিতার অধীনে)।

শেখ খলিফা রাষ্ট্রের সর্বোচ্চ নীতির উপর ভিত্তি করে একটি সামরিক ধর্ম প্রণয়ন করেন যা মধ্যপন্থী দৃষ্টিভঙ্গি, অন্যের বিষয়ে হস্তক্ষেপ না করা এবং পারস্পরিক স্বার্থের প্রতি শ্রদ্ধাশীল হওয়া। স্বাধীনতা, সার্বভৌমত্ব এবং রাষ্ট্রের স্বার্থ রক্ষা করে এমন একটি প্রতিরক্ষা নীতির খসড়া প্রণয়নে তার চেষ্টার কোনও কমতি ছিল না। এই নীতি সংযুক্ত আরব আমিরাতের সশস্ত্র বাহিনীকে একটি উন্নত অবস্থান অর্জন করতে সক্ষম করেছে যা সমগ্র বিশ্বের সম্মান অর্জন করেছে।

২০১৪ সালের জানুয়ারিতে শেখ খলিফা স্ট্রোক করলে তিনি স্থিতিশীল অবস্থায় ছিলেন। তারপরে তিনি রাষ্ট্রীয় বিষয়ে একটি নিম্ন প্রোফাইল গ্রহণ করেছিলেন কিন্তু আনুষ্ঠানিকভাবে রাষ্ট্রপতির ক্ষমতা ধরে রেখেছিলেন। তার সৎ ভাই মোহাম্মদ বিন জায়েদ আল নাহিয়ান রাষ্ট্রের জনসাধারণ এবং আামরাতের দৈনন্দিন কাজের সিদ্ধান্ত গ্রহণ করতেন। তার পর থেকে তিনি অনেকটাই জনসাধারণের দৃষ্টির বাইরে চলে যান। 

শেখ খলিফা বিবাহ বন্ধনে আবদ্ধ হয়েছিলেন শামসা বিনতে সুহাইল আল মাজরুইয়ের সাথে। তিনি ৮ সন্তানের জনক: সুলতান, মোহাম্মদ, শাম্মা, সালামা, ওশা, শেখা, লতিফা এবং মৌজা।

উল্লেখ্য, সংযুক্ত আরব আমিরাতের দুবাইয়ে অবস্থিত বিশ্বের সবচেয়ে উঁচু ভবনটির নাম এই শাসকের নামেই রাখা হয়েছিল ‘বুর্জ খলিফা’।